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多肽蛋白质药物微球的制备方法及设备

近十几年来，药物控释微球在医药领域获得广泛应用。(1)作为各种药物的控释及多途径给药制剂，如可用作注射、口服、鼻腔吸入等多途径使用；(2)作为各种化学栓塞制剂发挥栓塞及控释双重功能；(3)作为抗原的载体实现注射达到长期免疫作用。目前，用于控释微球的载体材料有多种，按来源可分为(1)天然高分子如纤维素、蛋白质；(2)合成高分子。按生物降解特性可分为(1)非生物降解型高分子如聚丙烯酸酯及其衍生物；(2)生物降解型高分子如聚酯、聚酸酐、聚原酸酯等，其中聚乳酸(PLA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)，由于其很好的生物相容性及生物降解性已被美国FDA批准作为医用材料使用。控释微球中活性药物可以是疏水性的也可是亲水性的药物，其中多肽蛋白质作为一类新型药物随生物工程技术的发展引起人们高度的重视。有的已经临床使用，有的显示出很广的应用前景，如利用胰岛素治疗糖尿病、环孢菌素在骨髓移植、器官移植和自身免疫性疾病中已被用作具有杀真菌和抗炎性质的免疫抑制剂、促性腺激素释放激素(LHRH)则可用来治疗前列腺癌、子宫内膜异位症等。但多肽蛋白质药物由于在体内半衰期短需多次注射给药才能达到疗效。如经生物降解型聚合物包埋成微球后不仅可以控制其释放速度，减少给药次数，还可以防止酶的攻击使多肽蛋白质药物在体内保持生物活性。
制备PLA及PLGA控释微球常采用的方法是水包油(O/W)乳液-溶剂蒸发法，但用这种方法制备包埋多肽蛋白质类水溶性药物的控释微球时，一方面因多肽蛋白质的水溶性导致在制备过程中大量损失，药物包埋率很低，另一方面多肽蛋白质药物会因接触有机溶剂而变性失活。近年来发展了水包(油包水)(W/O/W)乳液一溶剂蒸发技术来制备多肽蛋白质药物的控释微球。由于这种方法是使多肽蛋白质药物先溶于水中，然后再分散于有机相中，减少了多肽蛋白质药物与有机溶剂接触发生变性失活的机会，同时多肽蛋白质药物由内水相扩散到外水相需经过一个有机层障碍，因而制备过程中药物损失量减少。尽管如此，由于在制备W/O/W乳液时，乳液会因油膜破裂，内水相聚集等原因遭到破坏使药物包埋率降低，同时多肽蛋白质在水溶液中也会因剧烈搅拌等导致活性遭到不同程度的破坏。Jeffery等人用W/O/W乳液一溶剂蒸发技术制备了包埋卵清蛋白(OVA)的PLGA微球，OVA在PLGA(85∶15)中包埋率仅在15～20％之间。为了进一步提高包埋率，0gawa等人采用明胶水溶液作为内水相，先在60℃下将内水相乳化于PLGA的二氯甲烷(DCM)溶液中，然后降温使内水相中明胶因凝胶化而固化，限制了多肽蛋白质的扩散，用这种方法制得的多肽蛋白质药物控释微球其包埋率可接近100％，但这种方法存在几个重要缺点(1)明胶作为内水相后微球尺寸由8.1μm增加到42μm，这限制了微球的应用范围；(2)明胶应用于人体时可能会引起免疫反应；(3)微球中明胶的存在对多肽蛋白质药物的控制释放带来更复杂的因素；(4)在60℃下制备W/O乳液时容易引起某些多肽蛋白质变性失活。

　　IKN胶体磨在电动机的高速转动下物料从进口处直接进入高剪切破碎区，通过一种特殊粉碎装置，将流体中的一些大粉团、粘块、团块等大小颗粒迅速破碎，然后吸 入剪切粉碎区，在十分狭窄的工作过道内由于转子刀片与定子刀片相对高速切割从而产生强烈摩擦及研磨破碎等。在机械运动和离心力的作用下，将已粉碎细化的物 料重新压入精磨区进行研磨破碎，精磨区分三级，越向外延伸磨片越高，齿距越小，线速度越长，物料越磨越细，同时流体逐步向径向作曲线延伸。每到一 级流体的方向速度瞬间发生变化，并且受到每分钟上千万次的高速剪切、强烈摩擦、挤压研磨、颗粒粉碎等，在经过三个精磨区的上千万次的高速剪切、研磨粉碎之 后，从而产生液料分子链断裂、颗粒粉碎、液粒撕破等功效使物料充分达到分散、粉碎、乳化、均质、细化的目的。

胶体磨内部结构及分析：
　　粉碎室设有三道磨碎区，为粗磨碎区，二级为细磨碎区，三层为超微磨碎区，通过调整定、转子的间隙，能有效地达到所需的超微粉碎效果（也可循环加工）。

混合区：首先将物料通过混合搅拌装置进行高速混合，在混合过程中用螺旋混合浆叶使物料在高速运转中的到充分混合均质后送料给下道工艺；

剪切区：物料进入剪切区后，由于上道工序只把物料进行混合，没有把物料进行大颗粒破碎，这个问题由高剪切机来完成，该剪切区由三层数百条刀槽组成，将大的粘团结块等易碎颗粒进行剪切破碎。

研磨区：研磨区是由凹凸胶体磨组成，转定子切有许多中齿及细齿组成，将已剪切的小颗粒进行深化研磨，研磨时可调距离为0.01~3mm；

1、     有较强的混合、粉碎、研磨、输送功能；

2、     可使用较硬的各类易碎颗粒；

3、     可同过调节定转子间隙进而调节循环研磨所需时间；

4、     定、转子间歇可以调节，调节距离为0.01~3mm，可降低启动负荷，从而减少能耗

转、定子材料可选用2cr13 9cr18  2205进行氮化处理货渗碳化

IKN胶体磨选型表：

1 表中上限处理量是指介质为“水”的测定数据。

2 处理量取决于物料的粘度，稠度和***终产品的要求。

3 如高温，高压，易燃易爆，腐蚀性等工况，必须提供准确的参数，以便选型和定制。

4 本表的数据因技术改动，定制而不符，正确的参数以提供的实物为准。